在一項新的研究中，來自美國斯坦福大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)衰老的骨骼干細(xì)胞（skeletal stem cell, SSC）的變化可能是導(dǎo)致骨折愈合不良、骨質(zhì)疏松癥、各種血液疾病的根本原因，以及以及全身細(xì)胞和系統(tǒng)的普遍炎癥和衰老---有時稱為“炎性衰老（inflamm-aging）"---的根本原因。不過，他們還發(fā)現(xiàn)他們?nèi)绾问顾ダ系墓趋栏杉?xì)胞重新煥發(fā)活力，使它們重新變得年輕，從而有可能逆轉(zhuǎn)這些變化。相關(guān)研究結(jié)果于2021年8月11日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Aged skeletal stem cells generate an inflammatory degenerative niche"。論文通訊作者為斯坦福大學(xué)干細(xì)胞生物學(xué)與再生醫(yī)學(xué)研究所成員Charles Chan博士和Michael Longaker博士。論文第一作者為博士后研究員Thomas Ambrosi博士、前醫(yī)科學(xué)生Owen Marecic博士和前博士后研究員Adrian McArdle博士。

Chan博士說，“骨骼干細(xì)胞產(chǎn)生骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和為造血干/祖細(xì)胞（haematopoietic stem and progenitor cell, HSPC）的發(fā)育提供了微環(huán)境或溫床的基質(zhì)細(xì)胞譜系。因此，如果衰老的骨骼干細(xì)胞表現(xiàn)不佳，它們會導(dǎo)致我們在老年人身上發(fā)現(xiàn)的各種各樣的疾病。"

這些作者首先被衰老的骨骼干細(xì)胞如何導(dǎo)致老年人骨折愈合問題所吸引。骨骼愈合困難是導(dǎo)致老年人發(fā)病和死亡的主要原因之一。Chan和Longaker在之前的發(fā)現(xiàn)和表征了骨骼干細(xì)胞的研究工作基礎(chǔ)上，研究了骨骼干細(xì)胞的行為如何隨著年齡增長而改變。他們發(fā)現(xiàn)，與年輕小鼠相比，年老小鼠的骨骼干細(xì)胞的活性要低很多。Chan說，“當(dāng)骨骼愈合時，它在骨折處形成骨痂（callus），其中通常充滿了骨骼干細(xì)胞。但是在年老小鼠中，愈合部位的骨骼干細(xì)胞要少得多。"他們發(fā)現(xiàn)，與年輕的骨骼干細(xì)胞相比，衰老的骨骼干細(xì)胞在實驗室培養(yǎng)皿中形成集落或骨骼的能力也較差。

正常情況下，骨骼是不斷變化的，舊的骨組織被吸收，新的骨被補(bǔ)充來代替它，從而修復(fù)隨著時間的推移出現(xiàn)的微小骨折。在年輕、健康的骨骼中，這一過程是平衡的。但在年老的骨骼中，這些作者發(fā)現(xiàn)，衰老的骨骼干細(xì)胞所表達(dá)的基因與骨形成減少和骨吸收（bone resorption）增加有關(guān)。這種骨形成和骨吸收之間的不平衡最終導(dǎo)致了骨質(zhì)疏松癥。

這些作者在進(jìn)一步調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，骨折愈合的部分問題可能存在于骨骼干細(xì)胞與HSPC之間的聯(lián)系，其中HSPC產(chǎn)生血細(xì)胞和免疫細(xì)胞。骨骼干細(xì)胞不僅能產(chǎn)生骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞，還能產(chǎn)生為HSPC形成提供了微環(huán)境或溫床的基質(zhì)細(xì)胞譜系。他們表明，衰老的骨骼干細(xì)胞會產(chǎn)生一種改變血細(xì)胞發(fā)育的微環(huán)境。Ambrosi說，“將HSPC暴露在衰老的骨骼干細(xì)胞中，使它們的發(fā)育發(fā)生偏差，從而產(chǎn)生更多的髓系細(xì)胞譜系（myeloid lineage），其中包括一種吸收骨骼的細(xì)胞類型。"在促炎性的衰老骨骼干細(xì)胞影響下，過度產(chǎn)生的髓系細(xì)胞也產(chǎn)生了更多的炎癥因子，這些炎癥因子對骨骼愈合的干擾更大。

Chan說，“這與我們在臨床上看到的情況相呼應(yīng)，我們固定柱斷裂的骨頭，它就是不愈合。我們認(rèn)為，衰老的骨骼干細(xì)胞不僅在產(chǎn)生更少的骨骼，而且它們影響HSPC的發(fā)育，使它們產(chǎn)生更多吸收骨骼的細(xì)胞，并產(chǎn)生導(dǎo)致纖維組織而不是骨骼生長的炎癥因子。"

通過改變HSPC的正常發(fā)育，衰老的骨骼干細(xì)胞也可能加速身體其他許多部位的衰老和疾病。炎癥被認(rèn)為是不同組織衰老的重要驅(qū)動力，而且這兩者之間的緊密聯(lián)系導(dǎo)致了“炎性衰老"這一術(shù)語的產(chǎn)生。如果衰老的骨骼干細(xì)胞推動了更多炎癥細(xì)胞的產(chǎn)生，那么它們最終可能導(dǎo)致炎癥的增加和整個身體組織的衰老。

HSPC正常發(fā)育的改變也與各種疾病的產(chǎn)生有關(guān)，如動脈粥樣硬化，所以衰老的骨骼干細(xì)胞可能在許多其他疾病的產(chǎn)生中起作用。Chan說，“我們真地不知道衰老的骨骼干細(xì)胞的影響在哪里結(jié)束。它們最終可能成為衰老的主要驅(qū)動力。"

然而，這些作者確實找到了希望的理由。通過對衰老的骨骼干細(xì)胞進(jìn)行單細(xì)胞遺傳分析，他們能夠觀察到隨著這些干細(xì)胞的衰老，哪些基因的表達(dá)減少，哪些基因的表達(dá)增加。如前所述，他們觀察到了許多炎癥因子的增加，但他們被一種稱為聚落刺激因子1（Colony-stimulating factor 1, Csf1）的特殊因子的增加所吸引。Csf1對骨骼愈合是必需的，但它必須以恰到好處的數(shù)量存在---不能太多，也不能太少。與年齡有關(guān)的Csf1數(shù)量的增加似乎干擾了這種愈合過程。他們還觀察到其他基因的表達(dá)減少，特別是一種強(qiáng)大的叫做骨形態(tài)發(fā)生蛋白2（BMP2）的骨骼干細(xì)胞刺激信號分子的產(chǎn)生減少。

這些作者隨后用一種含有BMP和一種降低Csf1水平的抗體的凝膠對年老小鼠的骨折表面進(jìn)行處理，試圖重置衰老的骨骼干細(xì)胞的行為。盡管他們發(fā)現(xiàn)Csf1的水平必須恰到好處，但骨折的愈合情況要好得多。

Longaker說，“我們可能能夠使年老小鼠的骨折愈合更像年輕小鼠的骨折愈合。這非常令人興奮。隨著我們的人口老化，老年人骨折的醫(yī)療負(fù)擔(dān)也在增加。如果我們能在當(dāng)?shù)刂委熇夏耆说墓钦?，并讓修?fù)變得更強(qiáng)勁，就像患者年輕時那樣，這將有巨大的好處。"比如，Longaker說，患者可以更快地行走并開始恢復(fù)，從而避免肺炎或腿部血栓等并發(fā)癥。

這些作者還指出，讓衰老的骨骼干細(xì)胞返老還童很可能會潛在地扭轉(zhuǎn)炎癥免疫細(xì)胞的傾斜性產(chǎn)生和老年人產(chǎn)生的血細(xì)胞類型的不平衡。Chan說，“我們希望，通過解決骨骼干細(xì)胞衰老時發(fā)生的變化，我們最終可能會減少整個身體與年齡有關(guān)的變化和疾病。"